Gonal F 450ui Sol Inj Stylo Prerempli 0,72ml

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Traçabilité Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés. Recommandations générales GONAL-f est une substance gonadotrope puissante susceptible de provoquer des réactions indésirables d'intensité légère à sévère et ne devra être utilisé que par des médecins spécialistes de la prise en charge des problèmes d'infertilité. Un traitement par gonadotrophines demande une certaine disponibilité de la part des médecins et des professionnels de la santé, ainsi que l'utilisation des moyens de suivi appropriés. Chez les femmes, une utilisation bien tolérée et efficace de GONAL-f nécessite un suivi régulier de la réponse ovarienne par examen échographique seul ou, de préférence, en association avec le dosage des taux plasmatiques d'estradiol. La réponse à l'administration de FSH peut varier d'un patient à l'autre, certains patients pouvant présenter une réponse faible et d'autres une réponse excessive. En fonction de l'objectif du traitement (chez les hommes et chez les femmes), la dose efficace la plus faible devra être utilisée. Porphyrie Les patients présentant une porphyrie ou ayant des antécédents familiaux de porphyrie doivent être surveillés étroitement pendant le traitement par GONAL-f. L'aggravation d'une porphyrie ou sa survenue peut nécessiter l'arrêt du traitement. Traitement chez les femmes Avant de commencer le traitement, l'infertilité du couple devra être évaluée et les éventuelles contre-indications à une grossesse devront être recherchées. Les examens porteront tout particulièrement sur l'hypothyroïdie, l'insuffisance corticosurrénalienne, et l'hyperprolactinémie et des traitements spécifiques seront prescrits. Les patientes traitées pour stimuler la croissance folliculaire, pour le traitement d'une infertilité anovulatoire ou en vue de techniques d'AMP, peuvent présenter une hypertrophie ou développer une hyperstimulation ovarienne. Le risque de développer de tels événements sera minimisé si l'on se conforme à la posologie recommandée de GONAL-f, au schéma thérapeutique et si le traitement est étroitement surveillé. Pour une interprétation précise des indices de développement et de maturation folliculaires, le médecin doit être expérimenté dans l'interprétation des résultats des examens effectués. Les essais cliniques ont montré que la sensibilité ovarienne à GONAL-f augmentait en cas d'administration avec la lutropine alfa. Si une augmentation de la dose de FSH est jugée nécessaire, il est préférable d'ajuster la dose à intervalles de 7 à 14 jours et par paliers de 37,5 à 75 UI. Aucune étude comparant directement l'association GONAL-f/LH et les gonadotrophines ménopausiques humaines (hMG) n'a été menée. Une comparaison avec les données historiques suggère que le taux d'ovulation obtenu avec GONAL-f/LH est équivalent à celui obtenu avec les hMG. Syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) Un certain degré d'hypertrophie ovarienne est un effet attendu de la stimulation ovarienne contrôlée. Cet effet est plus fréquemment observé chez les femmes présentant un syndrome des ovaires polykystiques et régresse généralement sans traitement. À la différence de l'hypertrophie ovarienne simple, le SHO est un état qui peut se manifester avec des degrés croissants de sévérité. Il comprend une hypertrophie marquée des ovaires, un taux plasmatique élevé de stéroïdes sexuels et un accroissement de la perméabilité vasculaire pouvant entraîner un épanchement dans les cavités péritonéale, pleurale et plus rarement, péricardique. La symptomatologie suivante peut être observée au cours de SHO sévères : douleur abdominale, distension abdominale, hypertrophie ovarienne marquée, prise de poids, dyspnée, oligurie et troubles gastro-intestinaux tels que nausées, vomissements et diarrhées. Un bilan clinique peut révéler : hypovolémie, hémoconcentration, déséquilibres électrolytiques, ascite, hémopéritoine, épanchement pleural, hydrothorax ou détresse respiratoire aiguë. Très rarement, les SHO sévères peuvent s'accompagner de complications à type de torsion ovarienne ou d'événements thromboemboliques tels qu'une embolie pulmonaire, un accident ischémique ou un infarctus du myocarde. Les facteurs de risque indépendants de développement d'un SHO incluent un âge jeune, une masse corporelle maigre, un syndrome des ovaires polykystiques, des doses plus élevées de gonadotrophines exogènes, un taux sérique d'estradiol absolu élevé ou en augmentation rapide et des épisodes antérieurs de SHO, un nombre important de follicules ovariens en développement et un grand nombre d'ovocytes recueillis lors de cycles de technique de procréation assistée (TPA). Le respect de la dose recommandée de GONAL-f et du schéma thérapeutique permet de limiter au maximum le risque d'hyperstimulation ovarienne (voir rubriques 4.2 et 4.8). Une surveillance des cycles de stimulation par des examens échographiques et des dosages d'estradiol sont recommandés pour identifier les facteurs de risque de façon précoce. Il existe des données qui laissent supposer que l'hCG joue un rôle déterminant dans le déclenchement du SHO et que la sévérité et la durée du SHO peuvent être accrues par une grossesse. Par conséquent, en cas d'apparition de signes d'hyperstimulation ovarienne, il est recommandé de ne pas administrer d'hCG et de conseiller à la patiente de ne pas avoir de rapport sexuel ou d'utiliser des moyens contraceptifs mécaniques pendant au moins 4 jours. Un SHO peut évoluer rapidement (dans les 24 heures) ou sur plusieurs jours vers un état potentiellement grave. Il survient le plus souvent après que le traitement hormonal ait été arrêté, et atteint son maximum après environ sept à dix jours de traitement. Pour cette raison, les patientes devront être suivies pendant au moins deux semaines après l'administration d'hCG. Dans les techniques d'AMP, la ponction de tous les follicules, avant l'ovulation, peut diminuer le risque de survenue d'une hyperstimulation. Généralement, un SHO léger à modéré régresse spontanément. En cas de SHO sévère, il est recommandé d'arrêter le traitement par gonadotrophines s'il est encore en cours, d'hospitaliser la patiente et de débuter un traitement spécifique. Grossesse multiple Comparé à une conception naturelle, le risque de grossesse multiple est plus élevé chez les patientes entreprenant une induction de l'ovulation. La majorité de ces grossesses multiples sont gémellaires. La grossesse multiple, et plus spécifiquement celle de haut rang, est associée à un risque de complications médicales pour la mère et pour les bébés. Afin de limiter le risque de grossesse multiple, une surveillance étroite de la réponse ovarienne est recommandée. Chez les patientes entreprenant des techniques d'AMP, le risque de grossesse multiple est principalement lié au nombre d'embryons transférés, à leur qualité et à l'âge de la patiente. Les patientes devront être informées des risques éventuels de grossesse multiple avant le début du traitement. Fausse couche Le risque de fausse couche spontanée ou d'avortement est plus élevé chez les patientes entreprenant une stimulation de la croissance folliculaire dans le cadre d'une induction de l'ovulation ou des techniques d'AMP que dans le cas d'une conception naturelle. Grossesse ectopique Les femmes ayant des antécédents de pathologie tubaire sont à risque de grossesse ectopique, que la grossesse ait été obtenue spontanément ou dans le cadre de traitements pour l'infertilité. La prévalence de grossesse ectopique rapportée après AMP est plus élevée que dans la population générale. Tumeur de l'appareil génital Des tumeurs bénignes et malignes de l'ovaire et des organes de la reproduction ont été rapportées chez les femmes ayant eu recours à plusieurs traitements médicaux pour traiter l'infertilité. Il n'a pas encore été établi si un traitement par gonadotrophines augmente ou non le risque de survenue de ces tumeurs chez les femmes infertiles. Malformation congénitale La prévalence des malformations congénitales pourrait être légèrement plus élevée après AMP qu'après conception spontanée. On pense que cela est dû à des caractéristiques parentales (par exemple : âge de la mère, caractéristiques du sperme) et aux grossesses multiples. Accidents thromboemboliques Chez les femmes atteintes d'une maladie thromboembolique actuelle ou récente ou présentant des facteurs de risque généralement reconnus d'accidents thromboemboliques, comme des antécédents personnels ou familiaux, le traitement par gonadotrophines peut accroître le risque d'aggravation ou de survenue de tels accidents. Chez ces femmes, le rapport bénéfices/risques d'un traitement par gonadotrophines doit être évalué. On doit cependant noter que la grossesse par elle-même ainsi que le SHO entraînent également un risque accru d'accidents thromboemboliques. Traitement chez les hommes Des taux élevés de FSH endogène sont indicateurs d'une insuffisance testiculaire primaire. De tels patients ne répondront pas au traitement par GONAL-f/hCG. GONAL-f ne doit pas être utilisé lorsqu'une réponse efficace au traitement ne peut être obtenue. Une analyse de sperme est recommandée 4 à 6 mois après le début du traitement dans le cadre de l'évaluation de la réponse au traitement. Teneur en sodium GONAL-f contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement " sans sodium ". 4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions L'utilisation concomitante de GONAL-f avec d'autres médicaments utilisés dans l'induction de l'ovulation (par exemple : hCG, citrate de clomifène) peut potentialiser la réponse folliculaire, alors que son utilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la GnRH pour induire une désensibilisation hypophysaire peut nécessiter l'augmentation de la posologie de GONAL-f nécessaire à l'obtention d'une réponse ovarienne adéquate. Aucune autre interaction cliniquement significative avec des médicaments n'a été rapportée lors d'un traitement par GONAL-f. 4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n'existe pas d'indication à utiliser GONAL-f pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesse exposées (moins de 300 grossesses) n'ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de la follitropine alfa. Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études effectuées chez l'animal (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition lors de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de GONAL-f. Allaitement GONAL-f n'est pas indiqué pendant l'allaitement. Fertilité GONAL-f est indiqué en cas d'infertilité (voir rubrique 4.1). 4.7 Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines GONAL-f n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Chez les femmes adultes

• Anovulation (y compris le syndrome des ovaires polykystiques) chez les femmes qui n'ont pas répondu au traitement par le citrate de clomifène.

• Stimulation de la croissance folliculaire multiple, chez les femmes entreprenant une superovulation dans le cadre des techniques d'Assistance Médicale à la Procréation (AMP) telles que la fécondation in vitro (FIV), le transfert intratubaire de gamètes et le transfert intratubaire de zygotes.

• GONAL-f, en association avec une préparation d'hormone lutéinisante (LH), est indiqué pour stimuler le développement folliculaire chez les femmes qui présentent un déficit sévère en LH et en FSH.

Chez les hommes adultes

• GONAL-f est indiqué pour stimuler la spermatogenèse chez les hommes atteints d'hypogonadisme hypogonadotrophique, congénital ou acquis, en association avec la choriogonadotropine humaine (hCG).

Chaque stylo prérempli multidose contient 450 UI (équivalant à 33 microgrammes) de follitropine alfa dans 0,72 mL de solution.

• hormone folliculo–stimulante humaine recombinante (r–hFSH) produite sur des cellules CHO (Chinese Hamster Ovary) par la technique de l'ADN recombinant

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

Excipients : poloxamère 188, saccharose, méthionine, phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique dihydraté, métacrésol, acide phosphorique concentré (pour ajustement du pH), hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions L'utilisation concomitante de GONAL-f avec d'autres médicaments utilisés dans l'induction de l'ovulation (par exemple : hCG, citrate de clomifène) peut potentialiser la réponse folliculaire, alors que son utilisation avec un agoniste ou un antagoniste de la GnRH pour induire une désensibilisation hypophysaire peut nécessiter l'augmentation de la posologie de GONAL-f nécessaire à l'obtention d'une réponse ovarienne adéquate. Aucune autre interaction cliniquement significative avec des médicaments n'a été rapportée lors d'un traitement par GONAL-f.

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité d'emploi Les réactions indésirables les plus fréquemment rapportées sont les suivantes : céphalées, kystes ovariens et réactions locales au site d'injection (par exemple : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d'injection). Un syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) d'intensité légère à modérée a été fréquemment rapporté et doit être considéré comme un risque intrinsèque à la stimulation. Le SHO d'intensité sévère est peu fréquent (voir rubrique 4.4). Très rarement, un accident thromboembolique peut se produire (voir rubrique 4.4). Liste des effets indésirables Les termes utilisés ci-après pour exprimer la fréquence des effets indésirables répondent à la définition suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100, < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1 000), très rare (< 1/10 000). Traitement chez les femmes Affections du système immunitaire Très rare : Réactions d'hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques Affections du système nerveux Très fréquent : Céphalées Affections vasculaires Très rare : Accident thromboembolique (associé ou non à un SHO) Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très rare : Exacerbation ou aggravation de l'asthme Affections gastro-intestinales Fréquent : Douleur abdominale, distension abdominale, troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhées Affections des organes de reproduction et du sein Très fréquent : Kystes ovariens Fréquent : SHO d'intensité légère à modérée (y compris symptomatologie associée) Peu fréquent : SHO d'intensité sévère (y compris symptomatologie associée) (voir rubrique 4.4) Rare : Complication d'un SHO sévère Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent : Réactions au site d'injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d'injection) Traitement chez les hommes Affections du système immunitaire Très rare : Réactions d'hypersensibilité légères à sévères, y compris réactions et choc anaphylactiques Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Très rare : Exacerbation ou aggravation de l'asthme Affections de la peau et du tissu sous-cutané Fréquent : Acné Affections des organes de reproduction et du sein Fréquent : Gynécomastie, varicocèle Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent : Réactions au site d'injection (notamment : douleur, érythème, hématome, œdème et/ou irritation au site d'injection) Investigations Fréquent : Prise de poids Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications • hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1 • tumeur hypothalamique ou hypophysaire • hypertrophie de l'ovaire ou kyste ovarien sans lien avec un syndrome des ovaires polykystiques et d'étiologie inconnue • saignements gynécologiques d'étiologie inconnue • carcinome ovarien, utérin ou mammaire GONAL-f ne peut pas être utilisé si une réponse efficace ne peut être obtenue, par exemple : • insuffisance ovarienne primaire • malformation des organes génitaux incompatible avec une grossesse • fibrome utérin incompatible avec une grossesse • insuffisance testiculaire primaire

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement Grossesse Il n'existe pas d'indication à utiliser GONAL-f pendant la grossesse. Les données disponibles sur un nombre limité de grossesse exposées (moins de 300 grossesses) n'ont mis en évidence aucun effet malformatif, ni toxique pour le fœtus ou le nouveau-né de la follitropine alfa. Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études effectuées chez l'animal (voir rubrique 5.3). En cas d'exposition lors de la grossesse, les données cliniques sont insuffisantes pour exclure un effet tératogène de GONAL-f. Allaitement GONAL-f n'est pas indiqué pendant l'allaitement. Fertilité GONAL-f est indiqué en cas d'infertilité (voir rubrique 4.1).

COMMENT PRÉPARER ET UTILISER GONAL-f POUDRE ET SOLVANT POUR SOLUTION INJECTABLE

• Cette rubrique explique comment préparer et utiliser la poudre et le solvant GONAL-f. • Avant de commencer la préparation, lisez les instructions suivantes jusqu'au bout. • L'injection doit être effectuée à la même heure chaque jour.

1. Lavez-vous les mains et trouvez une surface propre.

• Il est important que vos mains et que les accessoires que vous utilisez soient aussi propres que possible. • Une table ou un plan de travail propre sont des surfaces appropriées.

1. Regroupez tout le matériel dont vous avez besoin et disposez-le sur la surface choisie :

• 2 cotons imbibés d'alcool • la seringue préremplie contenant le solvant (le liquide transparent) • le flacon contenant GONAL-f (la poudre blanche) • 1 seringue vide pour l'injection (se reporter à l'illustration ci-dessous)

1. Préparation de la solution

• Enlevez les capuchons protecteurs du flacon de poudre et de la seringue préremplie. • Prenez votre seringue préremplie, introduisez l'aiguille dans le flacon de poudre et injectez doucement tout le solvant. • Retirez la seringue du flacon et jetez-la (remettez le capuchon protecteur en place pour éviter de vous blesser). • Ce flacon contient plusieurs doses de GONAL-f. Vous devrez le conserver plusieurs jours et prélever chaque jour uniquement la dose prescrite.

1. Préparation de la seringue pour l'injection

• Remuez doucement le flacon de GONAL-f préparé à l'étape 3 sans l'agiter. Assurez-vous que la solution est limpide et qu'elle ne contient pas de particule. • Prenez la seringue pour l'injection et remplissez-la d'air en tirant le piston jusqu'à la graduation correspondant à la dose prescrite, exprimée en unités internationales (UI) de FSH.

1. Élimination des bulles d'air

• Si vous voyez des bulles d'air dans la seringue, tenez la seringue verticalement, l'aiguille dirigée vers le haut, puis tapotez doucement la seringue de façon que les bulles remontent. Poussez sur le piston jusqu'à ce que les bulles d'air aient disparu.

1. Injection de la dose

• Injectez la solution immédiatement : votre médecin ou votre infirmier/ère vous aura déjà indiqué les zones d'injection (par exemple : le ventre, le devant des cuisses). Afin de limiter le risque d'irritation cutanée, choisissez chaque jour un site d'injection différent. • Nettoyez la zone de peau choisie avec un coton imbibé d'alcool en décrivant des mouvements circulaires. • Pincez fermement la peau entre deux doigts et enfoncez l'aiguille d'un coup sec avec un angle de 45° à 90°, comme si vous lanciez une fléchette. • Injectez le produit sous la peau en poussant doucement le piston, comme on vous l'a appris. N'injectez jamais le produit directement dans une veine. Prenez tout le temps nécessaire pour injecter toute la solution. • Retirez immédiatement l'aiguille et nettoyez le site d'injection avec un coton imbibé d'alcool en décrivant des mouvements circulaires.