Vfend 50mg Comp Pell 30

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Hypersensibilité Il convient d'être prudent en cas d'administration de VFEND chez des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité à d'autres azolés (voir aussi rubrique 4.8). Système cardiovasculaire Le voriconazole a été associé à un allongement de l'intervalle QTc. De rares cas de torsades de pointes ont été rapportés chez des patients traités par voriconazole présentant des facteurs de risque ayant pu y contribuer tels que des antécédents de chimiothérapie cardiotoxique, de cardiomyopathie, d'hypokaliémie et la prise de médicaments concomitants. Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients présentant des conditions potentiellement pro-arythmogènes, telles que :  Allongement du QTc congénital ou acquis.  Cardiomyopathie, en particulier en présence d'une insuffisance cardiaque.  Bradycardie sinusale.  Présence d'arythmie symptomatique.  Médicament concomitant connu pour allonger l'intervalle QTc. Les perturbations électrolytiques telles qu'une hypokaliémie, une hypomagnésémie et une hypocalcémie doivent être surveillées et corrigées, si nécessaire, avant le début et au cours du traitement par voriconazole (voir rubrique 4.2). Une étude a évalué chez des volontaires sains l'effet sur l'intervalle QTc de doses uniques de voriconazole allant jusqu'à 4 fois la dose journalière usuelle. Aucun patient n'a présenté d'intervalle dépassant la valeur seuil de 500 msec, valeur pouvant être cliniquement significative (voir rubrique 5.1). Réactions liées à la perfusion Des réactions liées à la perfusion, principalement flush et nausées, ont été observées lors de l'administration de voriconazole par voie intraveineuse. En fonction de la sévérité des symptômes, l'arrêt du traitement pourra être envisagé (voir rubrique 4.8). Toxicité hépatique Au cours des essais cliniques, des cas de réactions hépatiques sévères sont survenus lors du traitement par voriconazole (y compris hépatite clinique, cholestase et insuffisance hépatique fulminante, incluant des décès). Les cas de réactions hépatiques ont été observés principalement chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes graves (principalement hémopathies malignes). Des réactions hépatiques transitoires, comme des hépatites et des ictères, sont survenues chez des patients ne présentant pas d'autre facteur de risque identifiable. Les troubles hépatiques ont généralement été réversibles à l'arrêt du traitement (voir rubrique 4.8). Surveillance de la fonction hépatique Il convient de surveiller étroitement l'apparition d'une toxicité hépatique chez les patients recevant VFEND. La prise en charge des patients doit inclure une évaluation en laboratoire de la fonction hépatique (en particulier de l'ASAT et de l'ALAT) au début du traitement par VFEND et au moins une fois par semaine pendant le premier mois de traitement. La durée du traitement doit être aussi courte que possible. Cependant, si, après évaluation du rapport bénéfice-risque, le traitement est poursuivi (voir rubrique 4.2), la fréquence de la surveillance pourra être diminuée à une fois par mois si aucune modification des tests de la fonction hépatique n'est observée. En cas d'élévation significative des tests de la fonction hépatique, le traitement par VFEND doit être interrompu, à moins que l'évaluation médicale du rapport bénéfice-risque du traitement ne justifie sa poursuite. La surveillance de la fonction hépatique doit être effectuée chez les enfants et les adultes. Effets indésirables cutanés graves  Phototoxicité VFEND a également été associé à des cas de phototoxicité, incluant des réactions telles que éphélides, lentigo, kératose actinique et des cas de pseudo-porphyrie. Il existe un risque potentiel accru de réactions cutanées/toxicité en cas d'utilisation concomitante d'agents photosensibilisants (par exemple, le méthotrexate, etc.). Il est recommandé à tous les patients, y compris les enfants, de ne pas s'exposer au soleil pendant le traitement par VFEND et de prendre des mesures appropriées telles que le port de vêtements pour se protéger ou l'utilisation d'écrans solaires ayant un indice de protection (IP) élevé.  Carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés chez des patients, certains d'entre eux avaient rapporté des réactions phototoxiques auparavant. En cas de survenue de réactions phototoxiques, un avis pluridisciplinaire doit être demandé. L'arrêt de VFEND et le recours à d'autres agents antifongiques doivent être envisagés et le patient doit être adressé à un dermatologue. Un bilan dermatologique doit être pratiqué de façon systématique et régulière, si le traitement par VFEND est poursuivi malgré l'apparition de lésions associées à une phototoxicité, afin de permettre le dépistage et la prise en charge précoces de lésions précancéreuses. VFEND doit être arrêté en présence de lésions cutanées précancéreuses ou d'un carcinome épidermoïde de la peau (voir ci-dessous la rubrique sous Traitement à long terme).  Réactions indésirables cutanées sévères Des réactions cutanées sévères, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), la nécrolyse épidermique toxique (NET) (syndrome de Lyell) et le syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome DRESS), pouvant menacer le pronostic vital ou d'issue fatale, ont été rapportés suite à l'utilisation du voriconazole. En cas d'éruption cutanée, le patient doit être étroitement surveillé et VFEND doit être interrompu si les lésions progressent. Événements cortico-surrénaliens Des cas réversibles d'insuffisance cortico-surrénalienne ont été rapportés chez des patients recevant des azolés, dont le voriconazole. Une insuffisance cortico-surrénalienne a été rapportée chez des patients recevant des azolés avec ou sans corticostéroïdes concomitants. Chez les patients recevant des azolés sans corticostéroïdes, l'insuffisance cortico-surrénalienne est liée à l'inhibition directe de la stéroïdogenèse par les azolés. Chez les patients prenant des corticostéroïdes, l'inhibition de leur métabolisme par le CYP3A4 associée au voriconazole peut entraîner un excès de corticostéroïdes et une suppression surrénalienne (voir rubrique 4.5). Un syndrome de Cushing avec et sans insuffisance cortico-surrénalienne ultérieure a également été rapporté chez des patients recevant du voriconazole simultanément avec des corticostéroïdes. Les patients sous traitement au long cours par voriconazole et corticostéroïdes (incluant les corticostéroïdes par voie inhalée tels que le budésonide et les corticostéroïdes par voie intranasale) doivent être étroitement surveillés en vue de détecter tout dysfonctionnement de la corticosurrénale, tant pendant le traitement que lors de l'arrêt du voriconazole (voir rubrique 4.5). Les patients doivent être informés du fait qu'ils doivent consulter immédiatement un médecin s'ils présentent des signes et symptômes du syndrome de Cushing ou d'une insuffisance cortico-surrénalienne. Traitement à long terme Une exposition au long cours au voriconazole (traitement curatif ou prophylactique) sur une durée supérieure à 180 jours (6 mois) nécessite une évaluation attentive du rapport bénéfice-risque. Les médecins doivent par conséquent envisager la nécessité de limiter l'exposition à VFEND (voir rubriques 4.2 et 5.1). Des carcinomes épidermoïdes cutanés (CEC) (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés liés à un traitement de VFEND à long terme (voir rubrique 4.8). Des cas de périostite non infectieuse avec élévation des taux de fluorure et de phosphatases alcalines ont été rapportés chez des patients transplantés. Si un patient développe une douleur osseuse et présente des clichés radiologiques compatibles avec une périostite, l'arrêt de VFEND doit être envisagé après avis pluridisciplinaire (voir rubrique 4.8). Effets indésirables visuels Des cas d'effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés, incluant une vision trouble, une névrite optique et un œdème papillaire (voir rubrique 4.8). Effets indésirables rénaux Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été observés chez des patients atteints de pathologies graves traités par VFEND. Les patients sous voriconazole sont susceptibles d'être traités simultanément par des médicaments néphrotoxiques et de présenter des affections concomitantes pouvant conduire à une altération de la fonction rénale (voir rubrique 4.8). Surveillance de la fonction rénale Les patients doivent être surveillés afin de détecter toute anomalie de la fonction rénale. Cette surveillance doit comprendre une évaluation en laboratoire, en particulier de la créatinine sérique. Surveillance de la fonction pancréatique : Les patients, particulièrement les enfants, qui présentent des facteurs de risque de pancréatite aiguë (par exemple chimiothérapie récente, greffe de cellules souches hématopoïétiques [GCSH]), doivent être étroitement surveillés pendant le traitement par VFEND. La surveillance de l'amylase ou de la lipase sérique est à envisager dans cette situation clinique. Population pédiatrique La sécurité et l'efficacité chez les enfants de moins de deux ans n'ont pas été établies (voir rubriques 4.8 et 5.1). Le voriconazole est indiqué chez les enfants à partir de deux ans. Une fréquence accrue d'élévations des enzymes hépatiques a été observée dans la population pédiatrique (voir rubrique 4.8). La fonction hépatique doit être surveillée chez les enfants et les adultes. La biodisponibilité orale peut être limitée chez les enfants âgés de 2 à < 12 ans qui souffrent de malabsorption et qui présentent un très faible poids corporel pour leur âge. Dans ce cas, l'administration du voriconazole par voie intraveineuse est recommandée.  Effets indésirables cutanés graves (incluant CEC) La fréquence des réactions de phototoxicité est plus élevée dans la population pédiatrique. L'évolution vers un CEC ayant été rapportée, des mesures strictes de photoprotection sont nécessaires dans cette population de patients. Chez les enfants présentant des lésions de photovieillissement telles que des lentigos ou des éphélides, il est recommandé d'éviter de s'exposer au soleil et d'effectuer une surveillance dermatologique, même après l'arrêt du traitement. Prophylaxie En cas d'événements indésirables liés au traitement (hépatotoxicité, réactions cutanées sévères incluant une phototoxicité et un CEC, troubles visuels prolongés ou sévères et périostite), l'arrêt du voriconazole et le recours à d'autres agents antifongiques doivent être envisagés. Phénytoïne (substrat de l'isoenzyme CYP2C9 et inducteur puissant du CYP450) Une surveillance étroite des concentrations de phénytoïne est recommandée en cas d'administration concomitante avec la phénytoïne et le voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole et de phénytoïne doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5). Efavirenz (inducteur du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4) Lors de l'administration concomitante de voriconazole et d'éfavirenz, la dose de voriconazole doit être augmentée à 400 mg toutes les 12 heures et la dose d'éfavirenz doit être diminuée à 300 mg toutes les 24 heures (voir rubriques 4.2, 4.3 et 4.5). Glasdégib (substrat du CYP3A4) Il est attendu que l'administration concomitante de voriconazole augmente les concentrations plasmatiques de glasdégib et augmente le risque d'allongement de l'intervalle QTc (voir rubrique 4.5). Si l'administration concomitante ne peut être évitée, il est recommandé d'effectuer fréquemment une surveillance ECG. Inhibiteurs de la tyrosine kinase (substrat du CYP3A4) Il est attendu que l'administration concomitante de voriconazole avec des inhibiteurs de la tyrosine kinase métabolisés par le CYP3A4 augmente les concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la tyrosine kinase et le risque d'effets indésirables. Si l'administration concomitante ne peut être évitée, une réduction de la posologie de l'inhibiteur de la tyrosine kinase et une surveillance clinique étroite sont recommandées (voir rubrique 4.5). Rifabutine (inducteur puissant du CYP450) Une surveillance étroite de la numération globulaire complète et des effets indésirables liés à la rifabutine (par exemple uvéite) est recommandée en cas d'administration concomitante de rifabutine et de voriconazole. L'administration concomitante de voriconazole et de rifabutine doit être évitée sauf si le bénéfice attendu est supérieur au risque encouru (voir rubrique 4.5). Ritonavir (inducteur puissant du CYP450 ; inhibiteur et substrat du CYP3A4) L'administration concomitante de voriconazole et de ritonavir à faible dose (100 mg deux fois par jour) doit être évitée sauf si une évaluation du rapport bénéfice/risque pour le patient justifie l'utilisation du voriconazole (voir rubriques 4.3 et 4.5). Evérolimus (substrat du CYP3A4, substrat de la glycoprotéine P) L'administration concomitante de voriconazole et d'évérolimus n'est pas recommandée car il est attendu que le voriconazole augmente significativement les concentrations d'évérolimus. Les données sont actuellement insuffisantes pour recommander une adaptation posologique dans cette situation (voir rubrique 4.5). Méthadone (substrat du CYP3A4) Une surveillance fréquente des effets indésirables et de la toxicité liés à la méthadone, incluant un allongement de l'intervalle QTc, est recommandée en cas d'administration concomitante avec le voriconazole, en raison de l'augmentation des taux de méthadone après administration concomitante avec le voriconazole. Une réduction de la posologie de la méthadone peut être nécessaire (voir rubrique 4.5). Opiacés d'action rapide (substrat du CYP3A4) Une réduction de la dose d'alfentanil, de fentanyl et des autres opiacés d'action rapide, de structure similaire à l'alfentanil et métabolisés par le CYP3A4 (par exemple sufentanil) doit être envisagée lors de l'administration concomitante avec le voriconazole (voir rubrique 4.5). Puisque l'administration concomitante de l'alfentanil avec le voriconazole prolonge la demi-vie de l'alfentanil de 4 fois et que d'après la publication d'une étude indépendante, l'administration concomitante de voriconazole et de fentanyl a entraîné une augmentation de l'ASC0-∞ moyenne du fentanyl, une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés (incluant une plus longue période de surveillance respiratoire) peut être nécessaire. Opiacés d'action longue (substrat du CYP3A4) Une réduction de la dose d'oxycodone et des autres opiacés d'action longue métabolisés par le CYP3A4 (par exemple hydrocodone) doit être envisagée lors de l'administration concomitante avec le voriconazole. Une surveillance fréquente des effets indésirables associés aux opiacés peut être nécessaire (voir rubrique 4.5). Fluconazole (inhibiteur du CYP2C9, CYP2C19 et du CYP3A4) L'administration orale concomitante du voriconazole et du fluconazole a entraîné une augmentation significative de la Cmax et de l'ASC du voriconazole chez des sujets sains. La réduction de la dose et/ou de la fréquence du voriconazole et du fluconazole qui permettrait d'éliminer cet effet n'a pas été établie. Une surveillance des effets indésirables associés au voriconazole est recommandée lorsque le voriconazole est administré à la suite du fluconazole (voir rubrique 4.5). Excipients Lactose Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament. Sodium Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé. Les patients suivant un régime hyposodé doivent être informés que ce médicament est essentiellement " sans sodium ".

• Traitement des aspergilloses invasives.
• Traitement des candidémies chez les patients non neutropéniques.
• Traitement des infections invasives graves à Candida (y compris C. krusei) résistant au fluconazole.
• Traitement des infections fongiques graves à Scedosporium spp. ou Fusarium spp.

Chaque comprimé contient 50 mg ou 200 mg de voriconazole.

Excipient à effet notoire :

VFEND 50 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé contient 63,42 mg de lactose monohydraté.

VFEND 200 mg comprimés pelliculés Chaque comprimé contient 253,675 mg de lactose monohydraté.

Pour la liste complète des excipients, voir rubrique 6.1.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Le voriconazole est métabolisé par les isoenzymes CYP2C19, CYP2C9 et CYP3A4 du cytochrome P450 et inhibe leur activité. Les inhibiteurs ou les inducteurs de ces isoenzymes peuvent respectivement augmenter ou réduire les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole peut potentiellement augmenter les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par ces isoenzymes du CYP450, en particulier pour les substances métabolisées par le CYP3A4 puisque le voriconazole est un inhibiteur puissant du CYP3A4 bien que l'augmentation de l'ASC dépende du substrat (voir le tableau ci-dessous). Sauf spécification contraire, toutes les études d'interaction ont été conduites chez des sujets sains adultes de sexe masculin après administrations multiples de 200 mg de voriconazole par voie orale deux fois par jour jusqu'à l'obtention de l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques. Ces résultats sont applicables aux autres populations et aux autres voies d'administration. Le voriconazole doit être administré avec prudence chez les patients ayant un traitement concomitant connu pour allonger l'intervalle QTc. L'administration concomitante est contre-indiquée lorsqu'il existe également un risque que le voriconazole augmente les concentrations plasmatiques des substances métabolisées par les isoenzymes du CYP3A4 (certains antihistaminiques, la quinidine, le cisapride, le pimozide et l'ivabradine) (voir ci-dessous et rubrique 4.3). Tableau des interactions Les interactions entre le voriconazole et d'autres médicaments sont mentionnées dans le tableau ci-dessous par classe thérapeutique. La direction de la flèche pour chaque paramètre pharmacocinétique est basée sur la valeur de l'intervalle de confiance à 90 % du ratio de la moyenne géométrique, située à l'intérieur (↔), en dessous (↓) ou au-dessus (↑) de la fourchette 80-125 %. L'astérisque () indique une interaction réciproque. ASC, ASCt et ASC0- représentent respectivement une aire sous la courbe sur un intervalle de dosage, du temps 0 à un temps avec une mesure détectable et du temps 0 à l'infini. La liste des médicaments figurant dans le tableau est fournie à titre indicatif et n'est pas considérée comme une liste exhaustive de tous les médicaments potentiellement contre-indiqués ou susceptibles d'interagir avec le voriconazole. Médicament Interaction Changements de la moyenne géométrique (%) Recommandations en cas d'administration concomitante Antiacides Cimétidine (400 mg deux fois par jour) [inhibiteur non spécifique du CYP450 et augmente le pH gastrique] Voriconazole Cmax  18 % Voriconazole ASC  23 % Aucune adaptation posologique Oméprazole (40 mg une fois par jour) [inhibiteur du CYP2C19 ; substrat du CYP2C19 et du CYP3A4] Oméprazole Cmax  116 % Oméprazole ASC  280 % Voriconazole Cmax  15 % Voriconazole ASC  41 % D'autres inhibiteurs de la pompe à protons, substrats du CYP2C19, peuvent également être inhibés par le voriconazole et entraîner des augmentations des concentrations plasmatiques de ces médicaments. Aucune adaptation de la posologie du voriconazole n'est recommandée. Lorsqu'un traitement par voriconazole est instauré chez un patient recevant déjà de l'oméprazole à des doses de 40 mg ou plus, il est recommandé de diviser par deux la dose d'oméprazole. Ranitidine (150 mg deux fois par jour) [augmente le pH gastrique] Voriconazole Cmax et ASC ↔ Aucune adaptation posologique Antiarythmiques Digoxine (0,25 mg une fois par jour) [substrat de la glycoprotéine P] Digoxine Cmax ↔ Digoxine ASC ↔ Aucune adaptation posologique Quinidine [substrat du CYP3A4] Bien que n'ayant pas fait l'objet d'études, l'augmentation des concentrations plasmatiques de quinidine peut entraîner un allongement de l'intervalle QTc et de rares épisodes de torsades de pointes. Contre-indiqué (voir rubrique 4.3) Antibactériens Flucloxacilline [inducteur du CYP450] Une diminution significative des concentrations plasmatiques de voriconazole a été rapportée. Si l'administration concomitante de voriconazole et de flucloxacilline ne peut pas être évitée, surveiller la perte potentielle d'efficacité du voriconazole (par exemple, par un suivi thérapeutique des médicaments) ; une augmentation de la dose de voriconazole peut se révéler nécessaire. Antibiotiques du groupe des macrolides Azithromycine (500 mg une fois par jour) Érythromycine (1 g deux fois par jour) [inhibiteur du CYP3A4] Voriconazole Cmax et ASC ↔ Voriconazole Cmax et ASC ↔ L'effet du voriconazole sur l'érythromycine ou l'azithromycine est inconnu. Aucune adaptation posologique

4.8 Effets indésirables Résumé du profil de sécurité Le profil de sécurité du voriconazole chez l'adulte est fondé sur une banque de données globale incluant plus de 2000 sujets (dont 1603 patients adultes inclus dans des essais cliniques) et 270 adultes supplémentaires dans des essais sur la prophylaxie. Il s'agit d'une population hétérogène, avec des patients présentant des hémopathies malignes, des patients infectés par le VIH et présentant des candidoses œsophagiennes et des infections fongiques réfractaires, des patients non neutropéniques avec candidémie ou aspergillose et des volontaires sains. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des atteintes visuelles, une pyrexie, un rash, des vomissements, des nausées, des diarrhées, des maux de tête, un œdème périphérique, des anomalies des tests de la fonction hépatique, une détresse respiratoire et des douleurs abdominales. Ces effets indésirables étaient généralement d'intensité légère à modérée. Aucune différence cliniquement significative n'a été observée lors de l'analyse des données de sécurité d'emploi en fonction de l'âge, la race ou le sexe. Tableau des effets indésirables Comme la plupart des études a été réalisée en ouvert, le tableau ci-dessous reprend, par classe d'organes, tous les effets indésirables ayant un lien de causalité possible et leurs catégories de fréquence rapportés chez 1873 adultes provenant d'un ensemble d'études cliniques dans le traitement (1603) et dans la prophylaxie (270) . Les catégories de fréquence sont exprimées comme suit : très fréquent ( 1/10) ; fréquent ( 1/100 et < 1/10) ; peu fréquent ( 1/1000 et < 1/100) ; rare ( 1/10 000 et < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité. Effets indésirables rapportés chez des sujets traités par le voriconazole : Classe de systèmes d'organes Très fréquent ≥ 1/10 Fréquent ≥ 1/100, < 1/10 Peu fréquent ≥ 1/1 000, < 1/100 Rare ≥ 1/10 000, < 1/1 000 Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles) Infections et infestations sinusite colite pseudomembraneuse Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) carcinome épidermoïde cutané (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen)*,** Affections hématologiq ues et du système lymphatique agranulocytose , pancytopénie, thrombocytopénie, leucopénie, anémie défaillance de la moelle osseuse, lymphadénopathie, éosinophilie coagulation intravasculaire disséminée Affections du système immunitaire hypersensibilité réaction anaphylactoïde Affections endocrinienn es insuffisance cortico-surrénalienne, hypothyroïdie hyperthyroïdie Troubles du métabolisme et de la nutrition œdème périphérique hypoglycémie, hypokaliémie, hyponatrémie Affections psychiatriqu es dépression, hallucinations, anxiété, insomnie, agitation, état confusionnel Affections du système nerveux céphalées convulsion, syncope, tremblements, hypertonie, paresthésie, somnolence, œdème cérébral, encéphalopathie, syndrome extrapyramidal, neuropathie périphérique, ataxie, hypoesthésie, dysgueusie encéphalopathie hépatique, syndrome de Guillain-Barré, nystagmus Affections oculaires atteintes visuelles hémorragie rétinienne trouble du nerf optique, œdème papillaire, crise oculogyre, diplopie, sclérite, blépharite atrophie optique, opacité cornéenne Affections de l'oreille et du labyrinthe hypoacousie, vertiges, acouphènes Affections cardiaques arythmie supraventriculaire, tachycardie, bradycardie fibrillation ventriculaire, extrasystoles ventriculaires, tachycardie ventriculaire, allongement de l'intervalle QT à l'électrocardiogramme, tachycardie supraventriculaire torsades de pointes, bloc auriculo-ventriculaire complet, bloc de branche, rythme nodal Affections vasculaires hypotension, phlébite thrombophlébite, lymphangite Affections respiratoires, thoraciques et médiastinale s détresse respiratoire syndrome de détresse respiratoire aiguë, œdème pulmonaire Affections gastro-intestinales diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées chéilite, dyspepsie, constipation, gingivite péritonite, pancréatite, œdème de la langue, duodénite, gastro-entérite, glossite Affections hépatobiliaires anomalie des tests de la fonction hépatique ictère, ictère cholestatique, hépatite insuffisance hépatique, hépatomégalie , cholécystite, cholélithiase Affections de la peau et du tissu sous-cutané rash dermatite exfoliative, alopécie, éruption maculo-papuleuse, prurit, érythème, phototoxicité syndrome de Stevens-Johnson, purpura, urticaire, dermatite allergique, éruption papuleuse, éruption maculaire, eczéma nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome DRESS), angio-œdème, kératose actinique, pseudo-porphyrie, érythème polymorphe, psoriasis, érythème pigmenté fixe lupus érythémateux cutané, éphélides, lentigo Affections musculo-squelettiques et systémiques dorsalgie arthrite, périostite Affections du rein et des voies urinaires insuffisance rénale aiguë, hématurie nécrose tubulaire rénale, protéinurie, néphrite Troubles généraux et anomalies au site d'administration pyrexie douleurs thoraciques, œdème facial, asthénie, frissons réaction au site d'injection, syndrome pseudogrippal Investigations augmentation de la créatinine sérique augmentation de l'urée sérique, augmentation du taux de cholestérol * Effets indésirables rapportés lors de l'utilisation après commercialisation ** La catégorie de fréquence est basée sur une étude observationnelle utilisant des données en conditions réelles provenant de sources de données secondaires en Suède. 1 Y compris neutropénie fébrile et neutropénie. 2 Y compris purpura thrombopénique immun. 3 Y compris raideur de la nuque et tétanie. 4 Y compris encéphalopathie hypoxique-ischémique et encéphalopathie métabolique. 5 Y compris akathisie et parkinsonisme. 6 Voir section " Atteintes visuelles " à la rubrique 4.8. 7 Des cas de névrite optique prolongée ont été rapportés après commercialisation. Voir rubrique 4.4. 8 Voir rubrique 4.4. 9 Y compris dyspnée et dyspnée d'effort. 10 Y compris lésion hépatique d'origine médicamenteuse, hépatite toxique, lésion hépatocellulaire et hépatotoxicité. 11 Y compris œdème péri-orbitaire, œdème de la lèvre et œdème buccal. Description de certains effets indésirables Atteintes visuelles Dans les essais cliniques, les atteintes visuelles (y compris vision trouble, photophobie, chloropsie, chromatopsie, daltonisme, cyanopsie, trouble de l'œil, halo coloré, cécité nocturne, oscillopsie, photopsie, scotome scintillant, baisse de l'acuité visuelle, brillance visuelle, défaut du champ visuel, corps flottants du vitré et xanthopsie) survenues avec le voriconazole ont été très fréquentes. Ces atteintes visuelles étaient transitoires et totalement réversibles, la majorité d'entre elles ayant disparu spontanément en 60 minutes et aucun effet visuel cliniquement significatif n'a été observé. Il a semblé que ces effets s'atténuaient en cas d'administration répétée de voriconazole. Les atteintes visuelles étaient généralement d'intensité légère; elles n'ont que rarement entraîné un arrêt du traitement et n'étaient pas associées à des séquelles à long terme. Les atteintes visuelles peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées. Le mécanisme d'action est inconnu, bien que le site d'action se trouve vraisemblablement dans la rétine. Au cours d'une étude chez des volontaires sains portant sur l'effet du voriconazole sur la fonction rétinienne, le voriconazole a entraîné une diminution de l'amplitude de l'onde de l'électrorétinogramme (ERG). L'ERG mesure les courants électriques dans la rétine. Les modifications de l'ERG n'ont pas progressé pendant les 29 jours de traitement et ont été complètement réversibles à l'arrêt du voriconazole. Des cas d'effets indésirables visuels prolongés ont été rapportés lors de l'utilisation après commercialisation (voir rubrique 4.4). Réactions dermatologiques Les réactions dermatologiques étaient très fréquentes chez les patients traités par voriconazole dans les essais cliniques. Toutefois, ces patients souffraient d'affections sous-jacentes graves et recevaient de nombreux médicaments simultanément. La plupart de ces éruptions étaient d'intensité légère à modérée. Des réactions cutanées graves ont été observées sous VFEND, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) (peu fréquent), nécrolyse épidermique toxique (NET) (syndrome de Lyell) (rare), syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (Syndrome DRESS) (rare) et érythème polymorphe (rare) (voir rubrique 4.4). Le patient qui développe une éruption cutanée doit être étroitement surveillé ; le traitement par VFEND doit être interrompu si les lésions progressent. Des réactions de photosensibilité telles que éphélides, lentigo et kératose actinique ont été signalées, en particulier lors des traitements prolongés (voir rubrique 4.4). Des cas de carcinomes épidermoïdes cutanés (y compris CEC in situ ou maladie de Bowen) ont été rapportés chez les patients traités par VFEND au long cours ; le mécanisme n'a pas été établi (voir rubrique 4.4). Tests de la fonction hépatique Au cours du programme clinique de voriconazole, l'incidence globale des élévations des transaminases > 3 x LSN (non nécessairement associées à un effet indésirable) était de 18,0 % (319/1768) chez les adultes et 25,8 % (73/283) chez les enfants ayant reçu du voriconazole dans le cadre d'une utilisation thérapeutique ou prophylactique. Les anomalies des tests de la fonction hépatique peuvent être dues à des concentrations plasmatiques et / ou à des doses plus élevées. La majorité de ces tests anormaux a été résolue au cours du traitement soit sans adaptation posologique, soit après adaptation posologique ou après arrêt du traitement. Chez des patients présentant d'autres affections sous-jacentes sévères, le voriconazole a été impliqué dans des cas de toxicité hépatique sévère, y compris des cas d'ictère, d'hépatite et d'insuffisance hépatique ayant entraîné la mort (voir rubrique 4.4). Prophylaxie Dans une étude multicentrique, comparative menée en ouvert, comparant le voriconazole à l'itraconazole dans la prophylaxie primaire chez des adultes et des adolescents receveurs d'une GCSH allogénique sans antécédents d'IFI prouvée ou probable, l'arrêt définitif du voriconazole du fait de la survenue d'EI a été rapporté chez 39,3 % des sujets, contre 39,6 % dans le bras traité par itraconazole. Les EI hépatiques apparus sous traitement ont conduit à l'arrêt définitif du médicament de l'étude chez 50 sujets (21,4 %) traités par voriconazole et chez 18 sujets (7,1 %) traités par itraconazole. Population pédiatrique La sécurité du voriconazole a été étudiée dans le essais cliniques chez 288 enfants âgés de 2 à moins de 12 ans (169) et de 12 à moins de 18 ans (119) qui ont reçu le voriconazole dans le cadre d'un usage prophylactique (183) et thérapeutique (105). La sécurité du voriconazole a également été étudiée chez 158 enfants supplémentaires âgés de 2 à moins de 12 ans dans le cadre de programmes d'usage compassionnel. Globalement, le profil de sécurité du voriconazole dans la population pédiatrique était similaire à celui des adultes. Toutefois, une tendance à l'augmentation de la fréquence des élévations des enzymes hépatiques, signalées comme effets indésirables dans les essais cliniques, a été observée chez les enfants en comparaison avec les adultes (14,2 % d'élévations des transaminases chez les enfants contre 5,3 % chez les adultes). Les données obtenues depuis la commercialisation suggèrent que les réactions cutanées (particulièrement les érythèmes) pourraient être plus fréquentes dans la population pédiatrique que chez les adultes. Chez 22 patients âgés de moins de 2 ans ayant reçu du voriconazole dans le cadre d'un programme d'usage compassionnel, les effets indésirables suivants (pour lesquels une relation avec le voriconazole ne pouvait être exclue) ont été rapportés : réaction de photosensibilité (1), arythmie (1), pancréatite (1), augmentation de la bilirubine sanguine (1), élévation des enzymes hépatiques (1), rash (1) et œdème papillaire (1). Depuis la commercialisation, des cas de pancréatite ont été rapportés chez des enfants. Déclaration des effets indésirables suspectés La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration – voir Annexe V.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1. La liste des médicaments susceptibles d'induire une interaction figurant dans cette rubrique et à la rubrique 4.5 est fournie à titre indicatif et n'est pas considérée comme une liste exhaustive de tous les médicaments potentiellement contre-indiqués. L'administration concomitante du voriconazole est contre-indiquée avec les médicaments dont le métabolisme dépend fortement du CYP3A4 et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des réactions graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (voir rubrique 4.5) :  Terfénadine  Astémizole  Cisapride  Pimozide  Lurasidone  Quinidine  Ivabradine  Ergot de seigle (ex. ergotamine, dihydroergotamine)  Sirolimus  Naloxegol  Tolvaptan  Finérenone  Éplérénone  Voclosporine  Vénétoclax : l'administration concomitante est contre-indiquée au début du traitement et pendant la phase de titration de dose de vénétoclax. L'administration concomitante du voriconazole est contre-indiquée avec les médicaments inducteurs du CYP3A4 et qui diminuent de manière significative les concentrations plasmatiques de voriconazole :  Administration concomitante avec la rifampicine, la carbamazépine, les barbituriques d'action longue (ex. phénobarbital) et le millepertuis (Hypericum perforatum) (voir rubrique 4.5).  Efavirenz : L'administration concomitante de doses standards de voriconazole avec des doses d'éfavirenz supérieures ou égales à 400 mg une fois par jour est contre-indiquée (voir rubrique 4.5). Pour des informations sur l'administration concomitante du voriconazole et pour des doses plus faibles d'éfavirenz, voir rubrique 4.4.  Ritonavir : L'administration concomitante avec des doses élevées de ritonavir (400 mg et plus deux fois par jour) est contre-indiquée (voir rubrique 4.5). Pour des informations sur l'administration concomitante avec des doses plus faibles de ritonavir, voir rubrique 4.4.

4.6 Fertilité, grossesse et allaitement

Grossesse Il n'existe pas de données pertinentes disponibles sur l'utilisation de VFEND chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3). Le risque potentiel en clinique n'est pas connu. VFEND ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf si les bénéfices escomptés pour la mère sont clairement supérieurs aux risques encourus par le fœtus. Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent obligatoirement utiliser une contraception efficace pendant le traitement. Allaitement L'excrétion du voriconazole dans le lait maternel n'a pas été étudiée. L'allaitement doit être interrompu dès le début du traitement par VFEND. Fertilité Dans une étude menée chez l'animal, aucune altération de la fertilité n'a été montrée chez les rats mâles et femelles (voir rubrique 5.3).

• Dose de charg
  • > 40 kg: 400 mg toutes les 12 heures
  • < 40 kg: 200 mg toutes les 12 heures
  • Dose d'entretien (après les premières 24 heures
  • > 40 kg: 200 mg deux fois par jour
  • < 40 kg: 100 mg deux fois par jour
  • Si la réponse du patient n'est pas suffisant
  • > 40 kg: la dose d'entretien peut être augmentée à 300 mg deux fois par jour.
  • < 40 kg: la dose orale peut être augmentée à 150 mg deux fois par jour.
  • Dose de charge (pendant les premières 24 heures): IV
  • Dose d'entretien (après les premières 24 heures): 9 mg/kg deux fois par jour (dose maximale de 350 mg deux fois par jour)
  • Si la réponse du patient est insuffisante, la posologie peut être augmentée par paliers de 1 mg/kg (ou par paliers de 50 mg si la dose orale maximale de 350 mg était utilisée initialement)

Mode d'administration

• Une heure avant ou une heure après un repas.